贺拔岳军队，独孤信跟宇文泰同乡，从小要好，见面都高兴。宇文泰令独孤信到洛阳办事。不久朝廷征调独孤信入朝，魏孝武帝对他信任。
等到孝武帝西迁时仓促，独孤信单骑追随。孝武帝感叹：“武卫将军辞别父母，捐弃妻子儿女，从远方来追随我。乱世识忠良，岂虚言！”赐独孤信御马，晋爵浮阳郡公，食邑一千户。
当时荆州落入东魏，百姓心眷恋本朝。朝廷任命独孤信卫大将军、都督三荆州诸军事，兼尚书右仆射、东南道行台、大都督、荆州刺史，招抚百姓。独孤信到武陶，东魏派弘农郡守田八能率蛮左兵众在淅阳抵御独孤信；又派都督张齐民率步兵骑兵三千出击独孤信的后。独孤信对部众说:“ 现在我们兵士一千，前后受敌。如后退攻击张齐民，敌人以为我要逃，必来截击，不如先打败田八能”奋起攻击田八能战败，张齐民溃逃。独孤信乘胜袭击荆州。东魏刺史辛纂率兵出战。荆州士人百姓怀念独孤信遗留恩惠，独孤信又临阵晓谕，敌军纷纷解体。独孤信乘机攻辛纂大败，向城内跑，进城后没来得及关城门，独孤信都督杨忠驱马上前斩杀辛纂。三荆平定。
后东魏派将领高敖曹、侯景率军突袭。独孤信寡不敌众，率部下逃到梁国，住三年梁武帝才准他回北方。独孤信父母住山东，梁武帝问他往哪，他答：“侍奉君主无二心”梁武帝认为他讲信义，隆重送走他。
大统三年秋独孤信回长安。他认为损害国威上书求治罪。魏文帝阅后不置可否，便交由尚书们商议。七兵尚书、陈郡王元玄商议后奏：“独孤如愿兵败使国蒙羞当受罚。但他独守孤城，因援军未至被迫投南梁，他有平定三荆功。请陛下赦免其罪，官复原职”魏文帝下诏：“独孤如愿在荆、襄战役中建立功绩。遇上强敌，尽力不肯投降敌寇，回朝道路断绝，为适应时事态，寻求权宜称不上过错。避难在吴存在危险，但忠义未变，值赞叹。谦虚退让，诚心谢罪咋能提到降恩，只说赦免罪过，就失去权宜处事原则，违背随机通变。可改任为骠骑大将军，加授侍中、开府，其使持节、仪同三司、浮阳郡公和以前一样”
不久独孤信领军。又随宇文泰收复弘农，攻克沙苑。朝廷改封他河内郡公，加食邑二千户。当时俘虏中有独孤信亲属，独孤信才知父死，为父服丧守孝。不久起用大都督，率军和冯翊王元季海进洛阳。颍、豫、襄、广、陈留相继诚心归附。大统四年侯景率军围攻洛阳。独孤信占据金墉城，依靠地势据守十天。等宇文泰援军抵达瀍东侯景等退走。独孤信与李远为右军，作战失利
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